Uso de progesterona en fertilidad: Resumen de la evidencia científica y conclusiones

Progesterona en ciclos de FIV-ICSI (excluyendo ciclos con embriones congelados, donación de ovocitos). La evidencia científica apoya claramente en la actualidad el uso de Pg versus placebo en fase lútea de ciclos FIV-ICSI porque ha demostrado una mayor tasa de embarazo clínico y de recién nacidos vivos. Sin embargo, los estudios publicados presentan metodología diferente y analizan diferentes preparados y dosis de Pg. El estudio de Abate (Abate A et al, 1999a) ofrece significativamente mejores tasas de recién nacido vivo cuando compara Pg intramuscular a dosis de 50 mg/día o gel vaginal a dosis de 90 mg/día frente a placebo. Otros ensayos con diferentes preparados obtienen los mismos resultados sin conseguir significación estadística de forma individual, aunque sí al reunir los resultados en forma de metaanálisis (Abate A et al, 1999b; Artini PG et al, 1995; Belaisch-Allart J et al, 1987; Hurd W et al, 1996; Kupferminc MJ et al, 1990; Wong YF et al, 1990).



La tasa de embarazo por encima de las 12 semanas también es mayor cuando se compara el uso de Pg frente a placebo en varios estudios con Pg (oral sintética, natural micronizada: oral y vaginal), siendo las diferencias significativas con el estudio de Abate y de Colwell (Colwell KA y Tummon IS, 1991) que analiza el uso de 800 mg/d de Pg natural micronizada (Tabla 1). El tratamiento con Pg oral sintética o natural micronizada no ha demostrado modificación de las tasas de aborto respecto al placebo (Belaisch-Allart J et al, 1987; Colwell KA y Tummon IS, 1991; Kupferminc MJ et al, 1990).

Tabla 1: Progesterona versus placebo. Embarazo evolutivo por encima de semana 12 en ciclos FIV_ICSI.                                  


Van der Linden M et al. 2011

Al considerar el protocolo de tratamiento seguido por las pacientes, hay un alto nivel de evidencia de las ventajas de la Pg en ciclos de agonistas de la GnRH asociados a FSHr, consiguiendo la Pg intramuscular las mayores tasas de embarazo clínico (Abate A et al, 1999a; Abate A et al, 1999b). Con los antagonistas de la GnRH no existe tanta evidencia científica, pero parece lógico pensar que el suplemento de fase lútea sea necesario de igual forma. Cuando no se administra soporte de Pg, las tasas de embarazo disminuyen en ambos tipos de tratamientos (Beckers NG et al, 2003).

Hay discrepancias sobre el momento más adecuado de iniciar el suplemento con Pg. Aunque la gran mayoría de los autores lo hacen el día de la captación ovocitaria, otros prefieren retrasarlo al día +3 con objeto de no adelantar la ventana implantatoria. El potente efecto hCG del pico ovulatorio mantenido hasta unos 7 días después de su administración asegura la decidualización endometrial el día de la transferencia.

La duración del tratamiento con Pg es también un tema controvertido, ya que por un lado existen grupos que continúan el tratamiento hasta la semana 12 y otros que lo finalizan con test de embarazo positivo o tras visualizar latido cardíaco en la semana 6-7. La ventaja de no tratar a partir de esas semanas está en reducir la exposición y posibles riesgos del embrión. Además, sabemos que la realización de una lutectomía en este momento no modifica el pronóstico del embarazo, por lo que el suplemento con Pg ya no sería necesario a partir de esta semana. El estudio prospectivo randomizado de Nyboe con 350 pacientes encontró igual tasa de recién nacido vivo con tratamiento hasta test de embarazo positivo que hasta la semana 12 con 600 mg/d de Pg natural micronizada vaginal (Nyboe AA et al, 2002), lo cual apoya también esta idea. Sin embargo, podría considerarse mantener el suplemento con Pg hasta la semana 12 en pacientes con malos antecedentes obstétricos o con amenaza de aborto, dado que se trata de fármacos con un adecuado perfil de seguridad. La última revisión Cochrane al respecto encuentra mayores tasas de embarazo clínico manteniendo el tratamiento hasta la semana 12, pero los preparados y dosis utilizados varían de unos estudios a otros, lo cual podría restar peso a la conclusión final. Por lo tanto la decisión de prolongar o no el tratamiento necesita ser contrastada con más estudios que analicen una misma vía y dosis de un protocolo de estimulación concreto.



Respecto a la comparación del soporte en fase lútea con Pg o con hCG, no existen diferencias en cuanto a porcentaje de embarazo. Sin embargo, un meta-análisis con 15 estudios y un total de 2117 mujeres encontró una mayor incidencia de SHEO en el grupo tratado con hCG, por lo que la recomendación sería que fuese sustituido por Pg (Van der Linden et al, 2011).

El uso de Pg asociado a dosis única o múltiples de agonistas de la GnRH en fase lútea también ha demostrado mayores tasas de embarazo clínico, embarazo evolutivo por encima de 12 semanas y recién nacido vivo, respecto al uso de sólo Pg. Los distintos autores vuelven a usar distintas formas de Pg en sus trabajos, pero todos llegan a las mismas conclusiones. Unos utilizan Pg natural micronizada (Pirard C et al, 2006; Isik AZ et al, 2009), otros Pg intramuscular (Isikoglu M et al, 2007), en algunos casos optan por el gel vaginal (Ata B et al, 2008) o por un pesario de Pg (Qublan H et al, 2008) y en otros casos la asocian al valerianato de estradiol (Tesarik J et al, 2006). Si tenemos en cuenta el protocolo de desarrollo folicular múltiple utilizado, la Pg natural micronizada vía vaginal es más efectiva junto a dosis de agonistas en protocolos cortos con antagonistas, mientras que la forma intramuscular tendría mejor resultado en protocolos largos con agonistas.

La asociación de Pg a estrógenos vía oral o transdérmicos se justifica porque se ha demostrado una caída de los niveles de estradiol en la fase lútea de las pacientes que realizan FIV relacionada con una disminución de la tasa de embarazo.(Muasher S et al, 1984), cuando fisiológicamente se produce un nuevo pico en fase lútea media (Figura1). Mientras algunos autores encuentran altas tasas de implantación cuando comparan el suplemento en fase lútea de Pg intramuscular más estradiol (respecto a Pg intramuscular sola (Farhi J et al, 2000)) y otros cuando asocian el estradiol a Pg vaginal (respecto al uso exclusivo de Pg vía vaginal (Lukaszuk K et al, 2005)), hay trabajos que no encuentran diferencias en las tasas de embarazo (Smitz J et al, 1993; Lewin A et al, 1994; Tay PY et al, 2003). La revisión Cochrane de 2011 encuentra un posible beneficio en su asociación a progesterona como soporte de fase lútea.

Figura1. Niveles de Estradiol en pg/ml a lo largo del ciclo menstrual.                                                              


Modificado de Speroff (Speroff L y Fritz MA 2006)


El principal problema de todos estos estudios es la utilización de diferentes preparados de Pg con vías de administración diferentes y dosis variables, pero en la comparación de todos ellos, con un total de 32 estudios y más de 9.000 pacientes, no se encontró una vía, preparado o dosis más beneficiosa que otra (Van der Linden et al, 2011): administración intramuscular versus oral, administración intramuscular versus vaginal o rectal, administración vaginal o rectal versus oral, administración de Pg vaginal a dosis bajas versus vaginal a dosis altas, Pg natural micronizada versus Pg sintética. Respecto a las tasas de embarazo clínico, el análisis  de subgrupos de Pg oral sintética versus Pg natural micronizada o intramuscular, mostró un beneficio significativo a favor de la primera (Chakravarty BN et al, 2005; Ganesh A et al, 2011; Iwase A et al, 2008; Patki A et al, 2007).

Con los datos comentados en los apartados anteriores, se aprecia como en los estudios prospectivos la Pg intramuscular presenta iguales resultados que la Pg vía vaginal en soporte de la fase lútea. Este hecho asociado a que existen estudios que demuestran que las pacientes prefieren la vía vaginal a la intramuscular, por su mayor comodidad de administración y menores efectos secundarios, hacen esperar que esta vía sea la que predomine en un futuro frente a la intramuscular.

La Sociedad Española de Fertilidad (SEF) confirma las evidencias que hemos descrito anteriormente y recomienda el soporte de fase lútea con Pg en las pacientes que realizan FIV. El tratamiento adyuvante con estrógenos unido a la Pg podría también resultar beneficioso (Monzó A et al, 2007).

Ciclos de donación de ovocitos y protocolos de transferencia de embriones congelados. En este punto está claro el beneficio de la Pg como soporte en fase lútea en sus diferentes preparados, aunque se observa mayor tasa de nacidos vivos y de embarazo clínico con la Pg vía vaginal (Glujovski D et al, 2010).

Respecto al momento de inicio del suplemento con Pg, existen menos embarazos cuando se comenzó antes de la extracción de ovocitos de la donante. Sin embargo, las tasas de embarazo y cancelación fueron equiparables cuando la Pg se administró el día del reclutamiento ovocitario o el día posterior. En ciclos de embriones congelados, la administración de Pg comenzará una vez visualizado un endometrio adecuadamente proliferado y considerando el momento de descongelación y transferencia, con objeto de conseguir una correcta ventana implantatoria. El mantenimiento de Pg debe ser hasta visualización de actividad cardíaca, pues en estas fechas el trofoblasto mantendría una producción suficiente y además se reducen riesgos de teratogenicidad (Lightman A et al, 1999). Aún así, hay autores que la mantienen hasta la semana 12 ó 14 (Lan VT et al, 2008).

En ciclos naturales de transferencia de embriones congelados también es necesario el soporte de fase lútea con Pg (800 mg/d vaginal) ya que mejora las tasas de recién nacido vivo respecto al no suplementado (Bjuresten K et al, 2011). Respecto a la vía de administración más adecuada, aunque sin diferencias significativas, la Pg vía vaginal presenta mejores resultados y mucha más comodidad que la intramuscular.



En la Tabla 2 se resumen los distintos preparados, vías de administración, dosis y recomendaciones para FIV, criotransfer y ovodon, así como su grado de evidencia.

Tabla 2: Resumen de presentaciones de progesterona para uso en soporte de fase lútea.                                                            
GR: Grado de recomendación. VA: Vía de administración.




Inseminación artificial (IA). El uso generalizado de Pg como soporte de fase lútea en inseminaciones se basa en indicaciones de expertos y no en evidencias científicas. La Sociedad Española de Fertilidad (SEF) aconseja el uso de Pg (Caballero P et al, 2007) frente al de hCG por el mayor riesgo de SHEO que éste presenta; aunque su referencia sea la revisión Cochrane de Daya, donde la mayoría de los estudios incluidos corresponden a ciclos FIV-ICSI (Daya S et al, 2004). El preparado de elección es la Pg natural micronizada vía vaginal a dosis de 200-400 mg/día. Esta vía de administración presenta ventajas por su biodisponibilidad y reducidos efectos secundarios al evitar el primer paso hepático.

Aunque por un lado se ha considerado la necesidad de suplementar con Pg los ciclos estimulados por su mayor riesgo de fase lútea insuficiente, también se ha propuesto la inducción de la ovulación como alternativa de tratamiento. Esto explica que los resultados de los distintos trabajos publicados sean contradictorios y continuemos sin evidencias al respecto. Un reciente ensayo con 458 pacientes normovuladoras estimuladas con citrato de clomifeno no encontró beneficio con el suplemento de Pg (Kyrou D et al, 2010). Sin embargo, otro trabajo con 214 ciclos de IA intrauterina estimulados con FSH recombinante en pacientes con esterilidad de causa desconocida, en los que se randomiza el suplemento con Pg vaginal 90 mg/d en gel frente a placebo, demostró un beneficio significativo para el uso de Pg traducido en una mayor tasa de recién nacido vivo y embarazo clínico (Erdem A et al, 2009).



Cuando en los ciclos de inseminación artificial se utilizan antagonistas de la GnRH, no existen datos para recomendar el suplemento con Pg. Un estudio prospectivo con 45 ciclos de inseminación con y sin antagonistas, estudió los niveles de estradiol y Pg sin encontrar diferencias significativas entre ellos, por lo que cabría pensar que no sería necesario su suplemento; aunque el número de casos es pequeño para generalizar (Ragni G et al, 2001). Las tasas de embarazo fueron igualmente comparables.

Conclusiones                                                                                                                              

- La progesterona está indicada como soporte de fase lútea en los ciclos de FIV-ICSI con cualquier protocolo de estimulación (agonista o antagonista).

- No existe evidencia de su necesidad en IA, pero podría tener un beneficio en ciclos estimulados.

- En todo caso, se desaconseja el tratamiento con hCG por su mayor riesgo de SHEO y porque la progesterona obtiene resultados equiparables.

- La eficacia de la progesterona vía intramuscular y vaginal son comparables, por lo que la facilidad de uso junto a los menores efectos secundarios de la segunda la hacen más aconsejable. Su dosis eficaz necesita ser definida, aunque no parecen existir diferencias entre altas o bajas dosis.

- La progesterona natural vía oral no debe administrarse por sus peores resultados y mayores efectos secundarios.

- La administración de progesterona debe iniciarse entre el día de recuperación ovocitaria y la transferencia embrionaria (ambos incluidos) en FIV-ICSI, desde el día de la recuperación ovocitaria o el siguiente en los ciclos de donación de ovocitos y en la preparación endometrial para transferencia de embriones congelados.

- La necesidad de la administración hasta el test de embarazo o semana 7 debe de ser confirmada sobre la prolongación en el primer trimestre.

- La asociación de agonistas de la GnRH y estradiol a progesterona en soporte de fase lútea puede dar mejores resultados en tasas de recién nacido vivo, aunque son necesarios más estudios prospectivos para confirmarlo.




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Juan Fontes Jiménez y Mª Setefilla López Criado
Instituto AVANTIA de Fertilidad. Granada
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
www.avantiafertilidad.com

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