En los últimos 30 años las técnicas de reproducción asistida
han conseguido la instauración y posterior evolución normal del embarazo en
mujeres sin ovarios con donación de ovocitos o embriones, así como en pacientes
con supresión hipofisaria por acción de análogos de la GnRH, tras la
administración exógena de estrógenos y progesterona o bien de gestágenos.
Teóricamente todas ellas tendrían, por razones obvias, fases lúteas
insuficientes. Estudios randomizados a doble ciego demostraron la eficacia del
tratamiento con progesterona en casos de abortos de repetición, partos
prematuros o pacientes sometidas a cerclaje uterino con irritabilidad uterina,
lo cual también sería de utilidad en un grupo de pacientes con mayor riesgo de complicaciones
obstétricas. Sin embargo, el uso de derivados gestágenos no siempre ha estado
exento de riesgos y la legislación vigente obliga a la industria farmacéutica a
advertir de posibles riesgos teratogénicos, tromboembólicos o potenciadores de
tumores hormonodependientes. Esto es cierto sobre todo con productos derivados
de la testosterona, pero no se cumple con progesterona natural, donde no se ha
podido constatar esta problemática.
La progesterona abre el período de ventana implantatoria en
un endometrio previamente proliferado por acción de los estrógenos. Aunque en
humanos podría ser amplia y con límites aún no bien definidos, el hecho de que
los niveles máximos de progesterona se produzcan fisiológicamente en los días +7-8
postovulación, coincidentes con la llegada a cavidad uterina del embrión en
estadio de blastocisto, hacen pensar que quizás éste sería el momento adecuado
para administrarla (Figura 1). Sin embargo la asincronía establecida en técnicas
FIV con transferencias embiornarias en día +2 ó +3, unida a unos niveles de
estradiol muy superiores a los normales, podrían explicar la ventaja de
administrar progesterona para adelantar la apertura de la ventana y favorecer
la implantación en días más precoces1. Mientras que la
administración de progesterona 12 horas antes de la captación ovocitaria2
o en día +61 se asocia a peores tasas de embarazo, no se han
encontrado diferencias entre su administración el día de la punción o de la
transferencia3.
Figura 1. Niveles de progesterona en ng/ml a lo largo del ciclo menstrual
Modificado de Speroff (Speroff L y Fritz MA 2006)4
Técnicas FIV. La
justificación de suplementar la fase lútea de los ciclos de fecundación in
vitro (FIV) se basa en varias teorías. Por un lado, los elevados niveles de estradiol
necesitan ser contrarrestados a nivel endometrial por altas dosis de
progesterona, pero también producen una inhibición de la secreción de LH que
hacen más insuficientes a unos cuerpos lúteos deteriorados tras la aspiración
de células de la granulosa durante la punción folicular. El tipo de protocolo
para conseguir el desarrollo folicular múltiple así como las dosis utilizadas
de cada uno de los medicamentos podrían tener importancia en este sentido.
El uso de análogos
agonistas de la GnRH en protocolo largo produce inicialmente un aumento de
la secreción de FSH y LH que posteriormente desaparece, permaneciendo la
supresión hasta 2-3 semanas después de su cese. En protocolos superlargos con preparados depot administrados durante
varios meses, el bloqueo de la secreción de gonadotrofinas puede mantenerse
hasta mucho tiempo después de la última
dosis. El tratamiento con análogos
antagonistas de la GnRH produce la misma acción y, si bien su efecto es más
corto en el tiempo al iniciarse en fase folicular media, la supresión que
producen es más intensa. Se especuló pensando que con antagonistas
probablemente no sería necesario un soporte de fase lútea al producirse una
recuperación más rápida de la pituitaria, pero el desarrollo folicular múltiple
produce elevados niveles de estradiol que son suficientes para mantener
inhibida la secreción de LH.
En todos los casos este bloqueo podría afectar al
funcionamiento del cuerpo lúteo, dado que las gonadotrofinas con función LH
tienen una vida media corta que no llega a más allá de la punción folicular,
que el efecto hCG del pico ovulatorio tan solo se prolonga unos días y que el
refuerzo de la fase lútea con esta hormona hasta que el trofoblasto embrionario
comience a producirla ha sido abandonado por el mayor riesgo de SHEO (Síndrome
de Hiperestimulación Ovárica). El suplemento con progesterona se hace necesario
para decidualizar el endometrio y hacerlo receptivo, así como para permitir el
desarrollo del embrión en sus primeras semanas de vida.
Cuando las técnicas FIV se realizan con ovocitos donados en mujeres sin actividad ovárica, el suplemento de
progesterona en fase lútea se hace imprescindible. En el caso de pacientes con
función ovárica, el bloqueo hipotálamo-hipofisario de los análogos de la GnRH
necesarios para poder coordinar ovarios de donantes con endometrio de
receptoras, obligaría también a administrar progesterona por las mismas razones
que se han comentado anteriormente.
Aparte del efecto proimplantatorio que ejerce la
progesterona en el endometrio transformándolo en secretor y favoreciendo la
adhesión del blastocisto, existen otros efectos positivos progestacionales. La
progesterona posee un efecto miorrelajante y vasodilatador que evita las
contracciones uterinas observadas por ecografía durante la transferencia
embrionaria5, 6 y que podrían tener relación con las tasas de
implantación, aborto y gestación ectópica. Uno de los argumentos de la mayor
tasa de implantación en fase de blastocisto podría ser el tiempo extra de
tratamiento con progesterona en comparación con la transferencia en día +2 ó
+3.
Otros tratamientos
distintos de FIV. La posibilidad de disponer de progesterona para
suplementar la fase lútea de forma fácil, poco costosa y sin grandes riesgos
para la paciente y el embrión, ha extendido su utilización al resto de
pacientes sometidas a tratamientos de reproducción, como inducción de la
ovulación con relaciones programadas o inseminación artificial (IA), sin tener
tantos argumentos como en FIV. Igualmente, va a ser mucho más eficiente
suplementar con progesterona todas aquellas situaciones con mayor incidencia de
deficiencias de fase lútea que profundizar en su diagnóstico. En pacientes con
fase folicular prolongada, deberíamos tener en cuenta que la administración
prematura de progesterona podría decidualizar antes de tiempo al endometrio y
reducir las tasas de embarazo.
1.- Williams SC, Oehinger S, Gibbons W, Van
Cleave WC, Muasher SJ. Delaying the initiation of progesterone
supplementation results in decreased pregnancy rates after in vitro
fertilization: a randomized, prospective study. Fertil Steril 2001; 76:1140-3.
2.- Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, Dubey AK,
Layman LC, Reindollar RH, DeCherney AH. Administration of progesterone before
oocyte retrival negatively affects the implantation rate. Fertil Steril 1999;
71: 11-14.
3.- Hubayter ZR, Muasher SJ. Luteal
supplementation in in vitro fertilization: more questions than answers. Fertil
Steril 2008; 89:749-58.
4.- Speroff L y Fritz MA. Regulación del ciclo menstrual. En: Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. Speroff L y Fritz MA. Segunda edición en español. Ed. De la Fuente Ruiz J. Wolters Kluwer Health España, SA. Madrid, 2006: 217.
5.- Fanchin R, Righini C, Ziegler D, Olivennes
F, Ledée N, Frydman R. Effects of vaginal progesterone administration on
uterine contractility at the time of embryo transfer. Fertil Steril 2001;
75:1136-40.
6.- Fanchin R, Ayoubi JM. Uterine Dynamics:
impact on the human reproduction process. Reprod Biomed Online 2009; 18:57-62.
Juan Fontes Jiménez y Mª Setefilla López Criado
Instituto AVANTIA de Fertilidad. Granada
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
www.avantiafertilidad.com
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